Dati real-world: come il framework dell’EMA sulla qualità dei dati ridefinisce le decisioni regolatorie

In sintesi

• L’EMA ha sviluppato un quadro operativo per valutare la qualità dei dati del mondo reale (Real-World Data, RWD) utilizzati a fini regolatori.
• La qualità dei dati viene analizzata su tre livelli: processi, dataset e contesto di utilizzo.
• Il principio di fitness for use (idoneità all’uso) diventa centrale: un dataset è adeguato solo se idoneo a rispondere a uno specifico quesito regolatorio.
• Liste di controllo, metriche e modelli di maturità rendono la qualità dei dati un processo documentabile e verificabile.
• Per il settore delle scienze della vita cresce l’importanza di governance, tracciabilità, interoperabilità e riutilizzabilità sicura dei dati.
• L’intelligenza artificiale e i dati sintetici possono supportare l’implementazione concreta dei principi del quadro, contribuendo a migliorare qualità, completezza e possibilità di riuso sicuro dei dataset sanitari.

Contesto regolatorio

L’impiego dei RWD sta assumendo un ruolo sempre più rilevante nella generazione di evidenze a supporto delle decisioni regolatorie. Cartelle cliniche elettroniche, registri di patologia, database amministrativi, dati prescrittivi e altre fonti osservazionali vengono utilizzati lungo diverse fasi del ciclo di vita del medicinale, dalla farmacovigilanza agli studi post-autorizzativi, fino al supporto di valutazioni di sicurezza, efficacia e monitoraggio.

Questa evoluzione modifica anche il modo in cui vengono valutate le evidenze del mondo reale (Real-World Evidence, RWE). Non è più sufficiente analizzare i risultati prodotti da uno studio: diventa necessario comprendere e documentare la qualità dei dati che hanno generato tali evidenze.

Per rispondere a questa esigenza, il 30 ottobre 2023 l’EMA ha adottato il “Data Quality Framework for EU medicines regulation” (EMA/326985/2023), un quadro generale che definisce principi, terminologia e dimensioni della qualità applicabili ai dati utilizzati nella regolazione dei medicinali. Il documento applicativo dedicato ai RWD (EMA/503781/2024), adottato il 16 marzo 2026, traduce tali principi in indicazioni operative per valutare qualità, affidabilità e adeguatezza dei dataset osservazionali rispetto agli specifici casi d’uso regolatori.

Il quadro si inserisce, inoltre, in un più ampio percorso europeo volto a rendere i dati sanitari più affidabili, interoperabili e riutilizzabili in modo sicuro. Questo orientamento è coerente con iniziative come DARWIN EU e lo Spazio europeo dei dati sanitari (European Health Data Space, EHDS), dedicate alla creazione di infrastrutture, standard e modelli di governance per l’uso secondario dei dati sanitari, con l’obiettivo di supportare ricerca, innovazione e decisioni regolatorie basate su evidenze di qualità.

DARWIN EU rappresenta l’infrastruttura federata attraverso cui la rete regolatoria europea può produrre evidenze basate sui RWD, mentre l’EHDS definisce il futuro sistema giuridico e operativo per l’accesso secondario ai dati sanitari. TEHDAS2 contribuisce a tradurre il quadro EHDS in procedure, formati e indicazioni operative destinate agli organismi di accesso ai dati sanitari (Health Data Access Body, HDAB), ai titolari dei dati e agli utilizzatori dei dati. Pur avendo ambiti e funzioni differenti, il quadro EMA e l’EHDS convergono quindi su esigenze comuni: documentazione della provenienza, qualità misurabile, maturità dei processi, interoperabilità e adeguatezza del dato rispetto all’uso previsto.

Perché un quadro specifico per i dati del mondo reale

I dati del mondo reale presentano caratteristiche diverse rispetto ai dati raccolti negli studi clinici tradizionali. L’EMA evidenzia quattro elementi distintivi:

• eterogeneità delle fonti;
• riutilizzo secondario dei dati rispetto alla finalità originaria di raccolta;
• complessità della governance;
• criticità legate alla riproducibilità delle evidenze.

I dati del mondo reale vengono generalmente raccolti per finalità cliniche, assistenziali o amministrative e solo successivamente riutilizzati per ricerca, valutazioni regolatorie o decisioni di policy e governance. Questo significa che possono presentare dati mancanti, differenze di codifica, variabilità nei processi di raccolta, livelli diversi di aggiornamento e informazioni non sempre pienamente allineate allo specifico quesito regolatorio.

Per questo motivo, la qualità non può essere valutata osservando esclusivamente il contenuto del dataset. È necessario considerare anche il contesto in cui i dati sono stati generati, trasformati, documentati, governati e utilizzati.

I tre determinanti della qualità dei dati

Il quadro EMA propone una metodologia articolata su tre livelli complementari, definiti determinanti della qualità dei dati (Data Quality Determinants).

Determinanti fondamentali (foundational determinants)

I determinanti fondamentali riguardano i sistemi e i processi che hanno generato il dato. Includono aspetti quali la provenienza dei dati (data provenance), la governance, il sistema di gestione della qualità (Quality Management System, QMS), i controlli di qualità, le trasformazioni, la documentazione e la gestione dei metadati.

Questo livello consente di comprendere come il dato sia stato prodotto, quali processi ne abbiano influenzato la qualità e quale grado di maturità caratterizzi l’organizzazione che lo gestisce. Per supportare questa valutazione, il quadro introduce liste di controllo e modelli di maturità utili a descrivere in modo strutturato il livello di sviluppo dei processi di qualità.

Determinanti intrinseci (intrinsic determinants)

I determinanti intrinseci riguardano le caratteristiche osservabili direttamente nel dataset. La qualità viene descritta attraverso cinque dimensioni principali:

• Affidabilità (Reliability)
• Ampiezza e completezza informativa (Extensiveness)
• Coerenza (Coherence)
• Tempestività (Timeliness)
• Pertinenza (Relevance)

Nel documento applicativo dedicato ai RWD, le metriche intrinseche consentono di caratterizzare affidabilità, ampiezza e completezza informativa, coerenza e tempestività del dataset. La pertinenza assume, invece, un significato strettamente collegato alla valutazione complessiva del fitness for use, poiché l’adeguatezza del livello di qualità può essere determinata soltanto rispetto a uno specifico quesito regolatorio e al relativo metodo di analisi. Il quadro propone, inoltre, esempi di metriche e modalità di documentazione volti a rendere la valutazione più trasparente e confrontabile.

Determinanti specifici del quesito (question-specific determinants)

I determinanti specifici del quesito introducono il principio di fitness for use. La qualità di un dataset non è assoluta, ma dipende dallo specifico quesito regolatorio cui il dataset deve rispondere.

Un dataset può essere adeguato per uno studio di farmacovigilanza, ma non esserlo per una valutazione comparativa di efficacia. Allo stesso modo, una fonte dati può essere sufficiente per descrivere un trend osservazionale, ma non per supportare una decisione regolatoria che richieda un livello più elevato di granularità, completezza o rappresentatività.

Questo principio rappresenta uno degli elementi centrali del quadro: la qualità dei dati deve essere sempre valutata in relazione al contesto d’uso, agli obiettivi dello studio e al livello di evidenza richiesto.

Dagli orientamenti alla pratica: gli strumenti del framework

Il documento EMA non si limita a definire principi generali, ma introduce strumenti operativi per supportare l’applicazione del framework. Tra questi:

• liste di controllo per caratterizzare sistemi, processi e governance dei dati;
• una metodologia per identificare e documentare le metriche di qualità;
• un modello di maturità per valutare il livello di sviluppo dei processi;
• una metodologia strutturata per la valutazione dell’idoneità all’uso;
• esempi pratici per documentare la qualità dei dati nei dossier regolatori.

Un elemento rilevante è la scelta dell’EMA di non definire soglie universali di qualità né un set obbligatorio di metriche. La valutazione deve essere proporzionata allo specifico caso d’uso regolatorio e documentata in modo trasparente.

Questo approccio rende il quadro flessibile, ma aumenta la responsabilità degli stakeholder nel motivare le scelte metodologiche, dimostrare l’idoneità del dataset e rendere tracciabili i processi che ne supportano l’utilizzo.

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Implicazioni per il settore delle scienze della vita

Il framework sulla qualità dei dati applicato ai RWD ridefinisce le responsabilità lungo tutta la filiera del dato.

Per i titolari dei dati aumenta l’importanza di documentare provenienza, metadati, processi di raccolta, trasformazioni e controlli di qualità. La disponibilità del dato non è sufficiente: diventa necessario dimostrarne affidabilità, tracciabilità e adeguatezza rispetto ai potenziali usi regolatori.

Per promotori, organizzazioni di ricerca a contratto (Contract Research Organization, CRO) e ricercatori, il framework richiede una valutazione più strutturata dell’idoneità del dataset selezionato. La scelta della fonte dati deve essere motivata rispetto al disegno dello studio, alla popolazione di riferimento, agli endpoint, alla disponibilità delle variabili rilevanti e alle eventuali limitazioni.

Per le autorità regolatorie, il framework offre un approccio armonizzato per valutare non solo le analisi presentate, ma anche la qualità dei dati che le hanno rese possibili.

La qualità del dato diventa quindi un elemento dimostrabile, misurabile e documentabile, non più un requisito implicito. Questo comporta la necessità di investire in governance, interoperabilità, processi di controllo e tecnologie in grado di migliorare la qualità e la riutilizzabilità dei dataset sanitari.

Come Aindo può supportare l’applicazione del framework

Aindo ha adottato un sistema integrato di governance, preparazione, generazione e validazione dei dati, coerente con l’impostazione del framework EMA. L’obiettivo non è soltanto migliorare tecnicamente i dataset, ma rendere documentabili i processi applicati, misurabile la qualità dei risultati e dimostrabile la loro adeguatezza rispetto allo specifico utilizzo previsto.

In questo sistema, la generazione di dati sintetici rappresenta uno strumento centrale per affrontare una delle principali criticità dei RWD: il loro riutilizzo per finalità differenti da quelle per cui sono stati originariamente raccolti. I dataset sintetici possono preservare le caratteristiche statistiche e le relazioni rilevanti presenti nei dati di origine, riducendo al tempo stesso i rischi associati alla condivisione e al trattamento di informazioni riferibili a persone reali.

La generazione di dati sintetici è supportata da capacità di preparazione e miglioramento del dato che contribuiscono a creare le condizioni necessarie per un riuso affidabile:

• l’integrazione dei dati permette di armonizzare fonti eterogenee, migliorando coerenza, interoperabilità e tracciabilità;
• l’imputazione dei dati supporta la gestione dei valori mancanti e il miglioramento della completezza del dataset;
• il riequilibrio dei dati consente di correggere squilibri nella rappresentazione di popolazioni e sottogruppi, riducendo il rischio che tali distorsioni compromettano l’adeguatezza del dato rispetto al quesito regolatorio.

Su queste basi, il sistema adottato da Aindo traduce i tre livelli dei determinanti della qualità individuati dall’EMA in processi, controlli e metriche applicabili lungo l’intero ciclo di preparazione, generazione e validazione del dato sintetico.

A livello dei determinanti fondamentali, Aindo ha strutturato i propri processi all’interno di un sistema formalizzato di governance e controllo della qualità. Il sistema di gestione della qualità certificato ISO 9001:2015 e la certificazione Europrivacy forniscono evidenze verificabili attraverso attività di audit relative a responsabilità, procedure, protezione dei dati e controlli applicati. A tali evidenze si affianca una documentazione strutturata che consente di ricostruire la provenienza dei dati, le trasformazioni applicate, le configurazioni utilizzate e le diverse fasi del processo di generazione e validazione. Le certificazioni non sostituiscono la valutazione dello specifico dataset sintetico né dimostrano automaticamente il fitness for use, ma rappresentano evidenze di processo rilevanti rispetto ai determinanti fondamentali.

A livello dei determinanti intrinseci, la validazione dei dataset sintetici combina metriche relative alla fedeltà statistica, alla coerenza e alla copertura informativa con metriche di prossimità tra record e test di privacy, tra cui possono rientrare la Distance to Closest Record (DCR), il Nearest Neighbour Distance Ratio (NNDR) e il Membership Inference Attack (MIA). Queste metriche non costituiscono equivalenti automatici delle dimensioni EMA, ma il loro impiego coordinato può contribuire a documentare affidabilità, coerenza, ampiezza e completezza informativa, insieme al livello di protezione della privacy.

A livello dei determinanti specifici del quesito, Aindo applica un processo decisionale che collega la scelta del modello generativo e del piano di validazione al principio di fitness for use. La selezione tra approcci statistici, modelli tradizionali di machine learning e modelli generativi tiene conto della struttura e della tipologia dei dati, della numerosità disponibile, delle analisi previste, del quesito regolatorio e del livello di protezione richiesto. La valutazione non si limita quindi a stabilire se il dato prodotto sia statisticamente simile al dato reale, ma verifica che conservi le caratteristiche necessarie per lo specifico utilizzo previsto.

Conclusioni

Il quadro dell’EMA sulla qualità dei dati applicato ai RWD rappresenta un’evoluzione significativa dell’approccio regolatorio europeo. La qualità non viene più considerata una proprietà statica del dataset, ma il risultato di processi documentati, metriche misurabili e valutazioni contestualizzate rispetto allo specifico uso regolatorio.

Per le organizzazioni del settore delle scienze della vita, questo implica la necessità di rafforzare governance, tracciabilità, interoperabilità e processi di qualità del dato. La capacità di dimostrare il fitness for use dei dataset diventa un elemento centrale per l’impiego dei dati del mondo reale nella generazione di evidenze regolatorie.

Il passaggio dal principio metodologico all’operatività è già iniziato. Il Regolamento EHDS richiede agli Stati membri di comunicare alla Commissione l’identità degli organismi di accesso ai dati sanitari entro il 26 marzo 2027 e prevede, entro la stessa data, l’adozione di specifiche tecniche relative alla descrizione dei dataset e all’etichetta di qualità e utilità dei dati (data quality and utility label). Tale etichetta comprenderà elementi quali documentazione e metadati, completezza, accuratezza, validità, tempestività, coerenza, maturità dei processi di qualità, copertura e trasformazioni subite dal dato. Il regime generale per l’accesso secondario e il rilascio dei permessi di accesso ai dati (data permit) diventerà applicabile dal 26 marzo 2029.

Il quadro EMA non è formalmente incorporato nel Regolamento EHDS e i due strumenti mantengono funzioni differenti. Tuttavia, la convergenza tra i determinanti della qualità dei dati dell’EMA e gli elementi di qualità e utilità previsti dall’EHDS indica una direzione chiara: provenienza, maturità dei processi, metriche, copertura, trasformazioni e adeguatezza all’uso dovranno essere dimostrabili, non soltanto dichiarate. Nel medesimo ecosistema, DARWIN EU rende operativa la produzione federata di evidenze basate sui RWD, mentre l’EHDS definisce le condizioni giuridiche e organizzative per l’accesso secondario, documentazione e valutazione della qualità dei dataset sanitari.

Per le organizzazioni che si preparano al contesto EHDS, la finestra per adeguare processi, sistemi e documentazione è quindi già aperta. Arrivare alle prime procedure pienamente operative senza una capacità consolidata di dimostrare l’idoneità all’uso significherà rischiare ritardi, richieste di integrazione o l’impossibilità di valorizzare tempestivamente i propri dati. In questo scenario, l’intelligenza artificiale e i dati sintetici possono assumere un ruolo strategico solo se inseriti in un sistema formalizzato di governance e qualità, supportato da certificazioni, verificabile attraverso attività di audit e validato rispetto allo specifico utilizzo previsto.