ICH M15: come il nuovo quadro armonizzato ridefinisce l’utilizzo di modelli, inclusi quelli di IA, a supporto dello sviluppo dei farmaci — e perché l’infrastruttura delle evidenze è la prossima frontiera

In sintesi

• La linea guida ICH M15 (EMA/CHMP/ICH/496426/2024) introduce un quadro armonizzato per pianificare, valutare e documentare le evidenze generate attraverso modelli a supporto dello sviluppo di un medicinale, indicato con l’acronimo MIDD dal nome inglese Model-Informed Drug Development.
• Il testo finale è stato adottato dal CHMP nel gennaio 2026 con efficacia dal 23 luglio 2026.
• Un risultato prodotto da un modello non costituisce automaticamente un’evidenza MIDD: deve essere giudicato adeguato rispetto a uno specifico quesito, a un contesto d’uso definito e alla decisione che deve contribuire a orientare.
• Il quadro si fonda su sei elementi: quesito d’interesse, contesto d’uso, influenza del modello, conseguenza di una decisione errata, rischio del modello e impatto del modello.
• La profondità della valutazione deve essere proporzionata al rischio del modello e comprende verifica, validazione, valutazione dell’applicabilità, analisi della robustezza e gestione dell’incertezza.
• La tabella di valutazione delle evidenze MIDD, il piano di analisi del modello e il report di analisi del modello diventano gli strumenti centrali per rendere la strategia trasparente, tracciabile e comprensibile alle autorità regolatorie e ai gruppi di lavoro multidisciplinari.

Contesto regolatorio

Il Model-Informed Drug Development (MIDD) comprende l’impiego di metodi computazionali di modellazione e simulazione per integrare dati non clinici, dati clinici, informazioni pregresse e conoscenze relative al medicinale, alla malattia e alla popolazione di riferimento. Le evidenze così generate possono contribuire alla pianificazione dello sviluppo e alle decisioni assunte da imprese farmaceutiche, autorità regolatorie e altri soggetti coinvolti.

Tra gli approcci richiamati dalla linea guida rientrano la farmacocinetica e la farmacodinamica di popolazione, i modelli farmacocinetici e biofarmaceutici basati sulla fisiologia, le analisi esposizione-risposta, le meta-analisi basate su modelli, la farmacologia e la tossicologia quantitativa dei sistemi, i modelli ad agenti, i modelli di progressione della malattia e gli approcci di intelligenza artificiale (IA) e machine learning (ML). Tali metodi possono essere utilizzati singolarmente o in combinazione.

Il testo finale della linea guida ICH M15 è stato adottato dal CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’EMA nel gennaio 2026, con entrata in vigore il 23 luglio 2026. Nel giugno 2026 anche l’autorità statunitense FDA ha pubblicato la propria linea guida definitiva basata sul medesimo testo armonizzato.

La linea guida ICH M15 non è un manuale tecnico per costruire una particolare categoria di modello. Non prescrive un algoritmo, un programma informatico o una metrica universale. Definisce piuttosto i principi attraverso cui stabilire se un modello, i dati impiegati e i risultati ottenuti siano sufficientemente affidabili e pertinenti per contribuire a una determinata decisione.

La linea guida si applica sia ai metodi consolidati sia agli approcci emergenti e deve essere utilizzata insieme alle norme ICH pertinenti, agli standard scientifici riconosciuti e alle buone pratiche proprie della metodologia scelta. Il suo obiettivo è creare un linguaggio comune tra esperti di modellazione, clinici, statistici, specialisti dei dati, responsabili della qualità, funzioni regolatorie e valutatori delle autorità.

La pianificazione precoce assume un ruolo centrale. Integrare la strategia MIDD fin dalle prime fasi dello sviluppo permette di produrre i dati necessari, definire in anticipo i criteri di valutazione e confrontarsi con le autorità prima che i risultati siano disponibili.

Questo orientamento è già tradotto in pratica. Nel maggio 2026 l’EMA ha avviato una procedura pilota di scientific advice e assistenza allo sviluppo del protocollo per i programmi nei quali le evidenze MIDD sono destinate ad avere un ruolo rilevante nelle decisioni regolatorie. L’ammissibilità del programma viene valutata anche sulla base del quesito d’interesse, del contesto d’uso e dell’impatto previsto del modello.

Perché un quadro specifico per l’uso di modelli nella generazione delle evidenze a fini regolatori

La qualità di un modello non può essere valutata in astratto.

Uno stesso modello può essere utilizzato per un’analisi esplorativa interna, per integrare evidenze cliniche già solide oppure come principale fonte informativa a supporto di una decisione relativa alla dose, alla popolazione, al disegno di uno studio o all’indicazione terapeutica.

Il modello può essere tecnicamente identico nei diversi scenari, ma il livello di fiducia richiesto cambia in modo sostanziale. Quanto maggiore è il peso del modello nella decisione e quanto più gravi sono le conseguenze di un possibile errore, tanto più approfondita dovrà essere la sua valutazione.

La linea guida ICH M15 sposta, quindi, l’attenzione dalla domanda generica «il modello è valido?» a un quesito più preciso: «Il modello, i dati e i risultati prodotti sono adeguati per rispondere a questo quesito, in questo contesto d’uso e con queste possibili conseguenze decisionali?».

La linea guida distingue, inoltre, tra risultati del modello ed evidenze a supporto del MIDD. I primi comprendono previsioni, simulazioni e relative conclusioni. Diventano evidenze a supporto del MIDD soltanto quando l’applicazione del quadro di valutazione, compresa la valutazione tecnica del modello, consente di considerarli adeguati per contribuire alla risposta al quesito d’interesse.

La credibilità regolatoria non è pertanto una proprietà assoluta del modello. È una conclusione contestuale, fondata sul rapporto tra quesito, contesto d’uso, ruolo del modello, altre evidenze disponibili, conseguenze di una decisione errata e solidità delle verifiche effettuate.

I sei elementi chiave della valutazione

Il nucleo della linea guida ICH M15 è costituito da sei elementi che devono essere descritti nella cosiddetta tabella di valutazione sia durante la pianificazione sia al momento della presentazione delle evidenze alle autorità. Per i quattro elementi soggetti a classificazione (influenza del modello, conseguenza di una decisione errata, rischio del modello e impatto del modello) la valutazione come bassa, media o alta deve essere accompagnata da una motivazione.

Quesito d’interesse e contesto d’uso

Il quesito d’interesse è la domanda alla quale la strategia MIDD deve contribuire a rispondere. Deve essere formulato in modo esplicito, riflettere le informazioni necessarie nella specifica fase dello sviluppo e sostenere la valutazione multidisciplinare e la decisione regolatoria.

Il quesito può essere più ampio dell’impiego previsto per il singolo modello. Quando una strategia deve rispondere a domande differenti, la linea guida raccomanda di predisporre tabelle di valutazione separate. In questo modo ciascuna decisione mantiene un collegamento chiaro con i modelli, i dati e i criteri tecnici pertinenti.

Il contesto d’uso descrive, invece, il ruolo e il perimetro del modello impiegato per rispondere al quesito. Deve chiarire:

• quale modello o insieme di modelli viene utilizzato;
• quale funzione svolge il modello nella strategia;
• quali dati sono stati impiegati per costruire il modello;
• quali ulteriori dati o evidenze contribuiranno alla decisione.

Non è, quindi, sufficiente indicare il nome della metodologia. Occorre spiegare concretamente che cosa farà il modello, entro quali limiti sarà utilizzato e come i suoi risultati verranno integrati con le altre informazioni disponibili.

Influenza del modello e conseguenza di una decisione errata

L’influenza del modello rappresenta il peso previsto dei suoi risultati nella decisione, tenendo conto del contributo delle altre evidenze.

Deve essere descritta e classificata come bassa, media o alta. Quando i risultati del modello costituiscono l’unica fonte informativa a sostegno della decisione, l’influenza dovrebbe generalmente essere considerata alta. Quando sono dati ed evidenze rilevanti provenienti da altre fonti, ad esempio sperimentazioni cliniche, studi non clinici o evidenze generate nella pratica clinica, l’influenza può essere inferiore, in funzione del peso effettivo attribuito al modello.

La conseguenza di una decisione errata riguarda, invece, il potenziale effetto negativo di una scelta non corretta, per esempio sulla sicurezza dei pazienti o sull’efficacia del trattamento. La classificazione deve considerare sia la gravità delle possibili conseguenze sia la probabilità che esse si verifichino, sulla base di tutte le informazioni disponibili al momento della valutazione.

Rischio del modello

Il rischio del modello rappresenta il contributo dei suoi risultati a una possibile decisione errata e alle conseguenze indesiderate che potrebbero derivarne.

È ottenuto combinando l’influenza del modello e la conseguenza di una decisione errata. Se entrambe sono basse, il rischio sarà generalmente basso. Se entrambe sono alte, il rischio sarà alto. Quando le due valutazioni non coincidono, il giudizio può essere guidato dall’elemento maggiormente determinante, ma la scelta deve essere motivata.

La guida non impone una formula numerica o una matrice rigida. Richiede una classificazione argomentata, trasparente e comprensibile. Il rischio così determinato serve soprattutto a stabilire la profondità e il rigore della valutazione tecnica.

È importante sottolineare che non si tratta di un rischio intrinseco alla modellazione o alla simulazione. Il rischio del modello esiste sempre in relazione a uno specifico quesito e al contributo del modello a una determinata decisione.

Impatto del modello

L’impatto del modello esprime quanto la strategia MIDD proposta si discosti dagli standard regolatori esistenti o, in assenza di uno standard formalizzato, dalle aspettative applicabili al quesito d’interesse.

Anche l’impatto deve essere classificato come basso, medio o alto e accompagnato da una motivazione. Un impiego consolidato e già previsto da linee guida specifiche potrà avere un impatto contenuto. Un utilizzo innovativo destinato a sostituire evidenze normalmente ottenute attraverso studi tradizionali potrà invece avere un impatto elevato.

Influenza e impatto non sono sinonimi. L’influenza misura il peso del modello nella decisione; l’impatto misura il grado di scostamento della strategia rispetto agli standard o alle aspettative regolatorie. Un modello può quindi avere un’influenza alta ma un impatto limitato, oppure introdurre una metodologia molto innovativa pur contribuendo insieme a numerose altre evidenze.

Dai sei elementi alla decisione: criteri tecnici e adeguatezza della strategia

Ai sei elementi principali si aggiungono quattro componenti che accompagnano la strategia dalla pianificazione alla presentazione delle evidenze.

Durante la pianificazione, il promotore deve definire i criteri tecnici attraverso cui saranno valutati il modello e i suoi risultati. Tali criteri devono essere specifici rispetto al quesito e proporzionati al rischio del modello. Non è, quindi, richiesto lo stesso livello di approfondimento per ogni analisi, ma il livello scelto deve essere giustificato.

Deve essere, inoltre, descritta l’adeguatezza della strategia MIDD proposta: perché il ricorso a quel modello, a quei dati e a quella combinazione di evidenze è appropriato per rispondere al quesito. La motivazione deve considerare il contesto d’uso, il peso attribuito al modello, le altre fonti informative e la capacità dei criteri tecnici di dimostrare l’affidabilità dei risultati.

Al termine delle analisi devono essere riportati:

• una sintesi della valutazione tecnica del modello e dei suoi risultati;
• il confronto con i criteri tecnici definiti in precedenza;
• la conclusione del gruppo multidisciplinare sulla possibilità di considerare i risultati come evidenze MIDD;
• una sintesi del modo in cui tali evidenze contribuiscono alla risposta al quesito.

La conclusione contenuta nella tabella rappresenta la valutazione del gruppo multidisciplinare del promotore. Non equivale all’esito della successiva revisione da parte dell’autorità regolatoria.

Valutazione del modello: verifica, validazione e applicabilità

La linea guida ICH M15 articola la valutazione tecnica in due aree principali: la verifica e la validazione con valutazione dell’applicabilità. Il grado di approfondimento deve rispettare almeno gli standard scientifici riconosciuti per la metodologia utilizzata ed essere proporzionato al rischio del modello.

La linea guida non richiede che la verifica, la validazione e la valutazione dell’applicabilità siano svolte da un ente terzo indipendente. Le relative attività tecniche possono essere condotte internamente o affidate a soggetti qualificati; resta tuttavia in capo allo sviluppatore del medicinale che presenta la strategia MIDD la responsabilità di definire i criteri tecnici, assicurare un’adeguata valutazione e documentazione e integrare i risultati nella valutazione multidisciplinare delle evidenze.

Verifica

La verifica deve accertare che:

• i codici elaborati dagli utilizzatori per trattare i dati e condurre le analisi non contengano errori rilevanti;
• le equazioni rappresentino correttamente le ipotesi del modello;
• la traduzione delle equazioni nel linguaggio di programmazione o nel programma informatico sia corretta;
• i calcoli siano accurati;
• i sistemi informatici utilizzati siano affidabili, riproducibili e tracciabili;
• le prove eseguite sui programmi siano documentate;
• la gestione dei dati e le attività di modellazione siano soggette a un’adeguata assicurazione della qualità.

In termini operativi, non è più sufficiente presentare grafici e indicatori finali. Deve essere possibile ricostruire il codice utilizzato, le versioni, le trasformazioni dei dati, i passaggi analitici e le condizioni attraverso cui il risultato è stato ottenuto.

Validazione e valutazione dell’applicabilità

La validazione esamina il confronto complessivo tra modello, dati, informazioni pregresse e conoscenze disponibili. La valutazione dell’applicabilità verifica, invece, se i dati e il modello siano adeguati per ciascuno degli impieghi previsti.

La linea guida richiede, tra gli altri aspetti:

• la giustificazione della pertinenza e dell’adeguatezza dei dati;
• la motivazione delle esclusioni;
• la valutazione dei possibili bias;
• la documentazione della selezione, delle trasformazioni e delle imputazioni;
• la coerenza della struttura e dei parametri con le conoscenze sul medicinale, sulla farmacologia, sulla fisiologia e sulla malattia;
• l’identificazione e la giustificazione delle ipotesi principali;
• la descrizione dei limiti dei dati e del modello;
• la valutazione della robustezza rispetto a dati, parametri, ipotesi e incertezze;
• l’impiego di indicatori grafici e numerici pertinenti rispetto al quesito;
• la descrizione dei metodi e degli scenari di simulazione;
• la valutazione dell’incertezza associata alle previsioni.

Devono essere considerate anche le criticità proprie delle diverse metodologie, come i bias di selezione nelle meta-analisi basate su modelli, le lacune conoscitive nei modelli meccanicistici e l’over-fitting negli approcci di IA/ML.

La validazione esterna mediante dati indipendenti è incoraggiata e, a seconda del quesito, del contesto d’uso e del rischio, può incrementare la fiducia nei risultati o, in alcuni casi, diventare essenziale per l’applicazione proposta. L’indipendenza richiesta in questo contesto riguarda i dati utilizzati per la validazione e non implica, di per sé, il ricorso a un ente validatore esterno.

Applicabilità e adeguatezza complessiva della strategia rimangono concetti distinti. L’applicabilità riguarda l’idoneità tecnica dei dati e del modello per l’impiego previsto. L’adeguatezza riguarda, invece, la capacità dell’intera strategia MIDD di rispondere al quesito regolatorio.

Dagli orientamenti alla pratica: tabella di valutazione, piano e relazione

La linea guida introduce una struttura documentale che collega pianificazione, realizzazione delle analisi, valutazione e presentazione alle autorità.

Tabella di valutazione delle evidenze MIDD

La tabella di valutazione è lo strumento di comunicazione centrale. Deve riportare in forma concisa i sei elementi chiave, i criteri tecnici, la motivazione dell’adeguatezza della strategia e, al termine delle analisi, la sintesi della valutazione e la conclusione sulle evidenze MIDD.

La tabella deve essere utilizzata durante le interlocuzioni con le autorità, aggiornata quando il piano evolve e inserita nelle parti più appropriate della documentazione regolatoria. Gli ulteriori documenti di analisi devono essere richiamati mediante riferimenti incrociati.

Piano di analisi del modello

Il piano di analisi del modello, indicato nella linea guida con l’acronimo MAP (Model Analysis Plan), documenta preventivamente ciascuna analisi prevista. La definizione anticipata deve avvenire prima dell’accesso ai dati o dell’esecuzione dell’analisi, secondo quanto appropriato rispetto al contesto d’uso.

Il piano comprende generalmente introduzione, obiettivi, dati e metodi. Deve, inoltre, descrivere le attività previste per la valutazione del modello e i criteri tecnici che saranno impiegati per giudicarne i risultati. La disponibilità di un piano definito prima dell’analisi può rendere più efficace il confronto con le autorità, evitando che criteri e decisioni metodologiche siano stabiliti soltanto dopo aver osservato i risultati.

Report di analisi del modello

Il report di analisi del modello, indicato con l’acronimo inglese MAR (Model Analysis Report), documenta i risultati di ciascuna analisi presentata alle autorità.

Il report comprende normalmente una sintesi iniziale, il razionale, gli obiettivi, i dati e i metodi, i risultati, la discussione, le conclusioni e gli allegati. Deve descrivere lo sviluppo e la valutazione del modello, le previsioni o simulazioni, l’incertezza, il confronto con i criteri tecnici e le eventuali modifiche rispetto al piano.

Quando è stato predisposto, il MAP deve essere allegato al report: ogni deviazione dalle analisi previste dal piano deve essere descritta e motivata nel report.

La tracciabilità si estende, inoltre, all’intera catena analitica. I dati, gli script di programmazione, i file di definizione e gli altri documenti elettronici utilizzati per generare le evidenze devono essere presentati o resi disponibili per la revisione regolatoria.

Implicazioni per il settore delle scienze della vita

La linea guida ICH M15 modifica il modo in cui le strategie basate sui modelli devono essere progettate, governate e comunicate.

Per i promotori, la strategia regolatoria non può essere aggiunta a posteriori, una volta completato il modello. Il quesito d’interesse, il contesto d’uso, l’influenza, il rischio, l’impatto e i criteri tecnici devono essere definiti quando è ancora possibile adattare il programma di sviluppo e produrre i dati necessari.

Per gli esperti di farmacologia quantitativa, gli statistici e i data scientist, la valutazione non riguarda più soltanto la capacità predittiva. Diventano centrali la verificabilità del codice, la riproducibilità, la gestione delle versioni, la robustezza, la sensibilità alle ipotesi, la rilevanza clinica degli indicatori e la documentazione delle deviazioni.

Per i responsabili dei dati, le decisioni relative alla selezione delle fonti, alle esclusioni, alle trasformazioni, alle imputazioni e alla gestione dei bias entrano direttamente nel perimetro dell’evidenza regolatoria. La provenienza e la tracciabilità devono permettere di ricostruire il percorso dal dato originario al risultato utilizzato nella decisione.

Per le funzioni di qualità e regolatorie, aumenta la necessità di definire responsabilità, controlli, modalità di revisione e regole di conservazione della documentazione. La conclusione sull’adeguatezza delle evidenze è espressamente multidisciplinare e non può essere delegata esclusivamente al gruppo che ha costruito il modello.

Per le organizzazioni di ricerca a contratto (CRO) e gli altri fornitori di servizi specializzati, diventa essenziale garantire che dati, codice, programmi, configurazioni e decisioni metodologiche siano trasferibili, verificabili e disponibili per la revisione.

Infine, quando l’impatto del modello è elevato, il confronto precoce con le autorità diventa particolarmente importante. La procedura pilota dell’EMA è rivolta proprio ai programmi nei quali le evidenze MIDD sono destinate ad avere un ruolo sostanziale e permette un’interazione approfondita tra esperti dello sviluppo dei modelli e valutatori delle autorità regolatorie.

Come il framework si traduce in capacità organizzativa

La linea guida ICH M15 non conferisce automaticamente validità regolatoria a una tecnologia, a una piattaforma, a un modello o a un set di dati. Richiede che i dati utilizzati, i modelli sviluppati, i risultati generati e i relativi processi di valutazione siano adeguati allo specifico quesito d’interesse, documentati in modo trasparente e valutati con un livello di rigore proporzionato al rischio.

Soddisfare questo requisito nella pratica tende a richiedere un tipo specifico di capacità organizzativa: una capacità che colleghi acquisizione e armonizzazione dei dati, generazione di dati sintetici e sviluppo di modelli IA/ML in un’unica pipeline verificabile, anziché trattarli come servizi separati e debolmente connessi. È la stessa logica strutturale richiesta dalla linea guida ICH M15 fra quesito d’interesse, ruolo del modello e valutazione documentata: il framework premia continuità e tracciabilità lungo la catena, non l’eccellenza tecnica isolata in un singolo passaggio.

In concreto, tale capacità comprende l’acquisizione di dati da fonti e sistemi eterogenei, la loro mappatura su strutture comuni, il completamento o il riequilibrio delle informazioni disponibili, la generazione di coorti sintetiche e la loro valutazione rispetto a utilità analitica, potenziali distorsioni e protezione della privacy. I dataset risultanti supportano analisi statistiche, simulazioni e sviluppo di modelli e possono agevolare la collaborazione tra organizzazioni e Paesi riducendo la necessità di trasferire direttamente dati personali.

Diversi aspetti di questa capacità corrispondono direttamente ai requisiti della linea guida ICH M15:

• Pertinenza, qualità e tracciabilità dei dati: l’integrazione e l’armonizzazione dovrebbero consentire di documentare fonti, strutture originarie, trasformazioni e procedure pre-analitiche, così da poter ricostruire il percorso dal dato di origine al risultato generato dal modello.
• Preparazione controllata dei dati: il trattamento dei dati dovrebbe rendere esplicite e verificabili le decisioni relative a valori mancanti, esclusioni, codifiche, definizione delle variabili, qualità delle fonti e rappresentatività della popolazione.
• Generazione e validazione di dati sintetici: le coorti sintetiche possono sostenere specifiche attività di sviluppo e valutazione dei modelli, purché la loro idoneità sia valutata rispetto all’uso previsto; utilità analitica, potenziali distorsioni e protezione dei dati devono tutti essere valutati, non presunti.
• Sviluppo e valutazione di modelli IA e ML: includono la definizione dell’obiettivo analitico, la preparazione delle variabili, l’addestramento, la verifica, la validazione e la valutazione dell’applicabilità di modelli destinati a generare evidenze per uno specifico quesito di sviluppo dei farmaci.

Un caso di studio sull’inferenza causale illustra come possa configurarsi una dimostrazione end-to-end di questo tipo. È stata generata una coorte sintetica da un dataset reale NHANES che esaminava l’uso delle statine e la mortalità per tutte le cause, ed è stato eseguito sui dati reali e sintetici un identico workflow osservazionale di inferenza causale — confronto naïve, G-computation, IPTW e TMLE. La coorte sintetica ha riprodotto non solo le distribuzioni statistiche marginali, ma anche la struttura di confondimento sottostante e la conclusione causale risultante in ogni passaggio analitico, inclusa l’inversione di una stima naïve influenzata dal confondimento. Questo è il tipo di evidenza di applicabilità richiesto dalla linea guida ICH M15: non un singolo punteggio di somiglianza, bensì la preservazione delle relazioni clinicamente rilevanti da cui dipende uno specifico quesito analitico.

Il ruolo regolatorio dei dati sintetici e dei modelli di IA o ML dovrebbe tuttavia essere determinato caso per caso. Un dataset sintetico utilizzato esclusivamente per verificare il funzionamento del codice ha un’influenza molto diversa sul processo decisionale rispetto a una coorte sintetica che contribuisce alla selezione della dose, alla definizione della popolazione o alla sostituzione di una parte delle evidenze cliniche.

La stessa distinzione si applica ai modelli. Un algoritmo usato per esplorazione interna, generazione di ipotesi o definizione delle priorità analitiche avrà generalmente un livello di influenza diverso da un modello utilizzato per prevedere un esito clinico, identificare una popolazione, simulare un trattamento o sostenere direttamente una decisione regolatoria. All’aumentare dell’influenza del modello e delle conseguenze di un potenziale errore, dovrebbero aumentare anche il rigore della valutazione, la forza delle evidenze di supporto e la profondità della documentazione.

La valutazione dovrebbe quindi essere proporzionata al ruolo effettivamente attribuito al dato o al modello. Quando dati sintetici, modelli generativi o predittivi contribuiscono direttamente a una decisione, non è sufficiente dimostrare una somiglianza statistica complessiva o riportare una singola metrica di prestazione. Ciò che conta è la preservazione delle relazioni clinicamente rilevanti, degli esiti, dei sottogruppi, delle code delle distribuzioni e degli eventi rari. Per i modelli di IA e ML devono essere considerate anche la calibrazione, la robustezza alle variazioni dei dati e delle ipotesi, la trasferibilità ad altre popolazioni, l’incertezza delle previsioni, le prestazioni nei sottogruppi e il rischio di distorsioni sistematiche.

Anche la relazione tra dati sintetici e sviluppo dei modelli deve essere descritta con precisione. I dati sintetici possono essere utilizzati per addestrare un modello, integrare popolazioni sottorappresentate, testare il processo analitico o valutare il comportamento del modello in scenari specifici. Tuttavia, un dataset sintetico generato dagli stessi dati usati per sviluppare o addestrare il modello non può essere automaticamente considerato una fonte indipendente per la validazione esterna, anche quando appare formalmente distinto dai dati originari. L’indipendenza della fonte informativa e la separazione tra sviluppo e validazione devono essere dimostrate, non presunte.

L’uso combinato di dati reali e sintetici richiede che la provenienza delle informazioni rimanga identificabile, che il contributo delle diverse fonti sia distinguibile e che i dati utilizzati in ciascuna fase di sviluppo, messa a punto, test e validazione siano ricostruibili. Questa trasparenza è essenziale per interpretare correttamente le prestazioni del modello e valutarne l’applicabilità allo specifico contesto d’uso.

Sistemi formali di gestione della qualità, sicurezza delle informazioni e protezione dei dati — quali le certificazioni ISO 9001, ISO 27001 ed Europrivacy — insieme a un’infrastruttura progettata attorno a tracciabilità, documentazione, supervisione umana e controlli proporzionati al rischio, possono fornire evidenze a livello di processo relative a responsabilità, controllo, sicurezza, riproducibilità e verificabilità. Questi elementi non sostituiscono tuttavia la valutazione di uno specifico dataset o modello, né ne determinano automaticamente l’accettabilità regolatoria.

Conclusioni

La linea guida ICH M15 rappresenta un passaggio significativo nell’evoluzione dello sviluppo dei farmaci supportato da modelli. La linea guida non introduce una lista universale di requisiti attraverso cui dichiarare valido qualsiasi modello. Stabilisce, invece, un percorso per dimostrare che dati, modello, risultati e livello di valutazione siano adeguati per una specifica decisione.

Il percorso delineato è chiaro: definire il quesito; esplicitare il contesto d’uso; valutare influenza, conseguenze, rischio e impatto; stabilire anticipatamente i criteri tecnici; verificare e validare il modello; documentare risultati, limiti e deviazioni; integrare le conclusioni attraverso un gruppo multidisciplinare.

Per le organizzazioni del settore delle scienze della vita, ciò significa inserire la strategia MIDD nel governo complessivo dello sviluppo, rafforzando la collaborazione tra funzioni cliniche, quantitative, regolatorie, tecnologiche, di gestione dei dati e di qualità.

L’entrata in vigore della linea guida europea e l’avvio della procedura pilota dell’EMA dimostrano che la transizione dai principi all’attuazione è già in corso. In questo contesto, l’IA e i dati sintetici possono svolgere un ruolo strategico solo se inseriti in processi governati, tracciabili e proporzionati al rischio. Non rappresentano una scorciatoia per aggirare gli standard regolatori, ma strumenti che possono contribuire a generare evidenze più accessibili, riproducibili e utili, a condizione che ne sia dimostrata l’idoneità rispetto allo specifico uso previsto.

Man mano che lo Spazio europeo dei dati sanitari passa dalla regolamentazione all’infrastruttura operativa, la capacità che conterà maggiormente sarà quella di integrare la governance dei dati, la generazione di dati sintetici e la generazione di evidenze in un unico quadro tecnico verificabile, anziché offrirle come servizi separati e debolmente connessi.